Ваксини срещу рак: въпрос на далечното бъдеще или скоро те могат да станат реалност?

Злокачествен тумор може да се развие заради една единствена мутация в ДНК, а имунотерапията се очертава като една от перспективните направления в онкологията. Ще се появят ли скоро ефективни ваксини против рак или това е въпрос на по-далечното бъдеще?

Защо възникват туморните заболявания

За да се разбере как работи противораковата терапия, преди всичко трябва да се разбере кои клетки и новообразования се определят като злокачествени. Между другото, често срещаният термин “рак” се отнася само за епителните злокачествени новообразувания и не обхваща цялата огромна група туморни заболявания.

Има два вида новообразования – доброкачествени и злокачествени. Основните разлики между тях се състои в типа растеж. Доброкачествените растат бавно и само притискат околните тъкани. Злокачествените проникват в съседните структури и ги разрушават, тоест възникват метастази – навлизане на злокачествени клетки в други органи по различни пътища и развитие на вторични образувания.

Злокачествените клетки винаги са “счупени” генетично – свойствата им са пряко свързани с мутациите в ДНК, които влияят на тяхното възпроизвеждане, растеж и механизмите на възстановяване и ремонт на клетъчния геном. Основните гени, които, които при мутации причиняват рак, са протоонкогените и супресорите на туморния растеж. Например, мутиралите протоонкогени могат да предизвикат процес на необичайно, много бързо и неконтролирано делене на увредените клетки и злокачествен растеж. А мутацията и загубата на функционалност на гените-супресори на туморния растеж, които помагат за откриване на уврежданията в ДНК и стартиране на процеса на унищожаване на „грешната“ клетка, също може да доведе до развитие на злокачествен тумор.

Освен от увреждането на ДНК, развитието на заболяването се влияе и от различни външни фактори: вируси (например вирусите на хепатит В и С, някои щамове на човешкия папиломен вирус, HIV, някои видове херпесни вируси), бактерии, например Helicobacter pylori , паразити, радиация, лекарства (предимно , хормонални), хранене, начин на живот и много други. Важна роля играят също така хроничните възпаления и органните увреждания, заради които се ускорява деленето на клетките.

По принцип „счупената“ клетка не работи според правилата на организма: тя започва да се дели необичайно бързо и неконтролируемо, не реагира на сигналите и не се самоунищожава, както обикновено се случва при повредените клетки. По този начин възниква и започва да се развива злокачествен тумор, който нарушава функцията на органа и метастазира с помощта на лимфата, кръвта или по други пътища в различните органи. Метастазите от своя страна могат да се разпространят в други органи и най-често човек умира от тях, а не от първичния тумор.

Как работи имунотерапията при лечението на рак

Имунната система се бори с туморните клетки – тя ги разпознава и унищожава, но този процес може да бъде нарушен: някои клетки избягват откриването и продължават да се размножават. Именно затова се използват различни препарати, позволяващи откриването от имунната система на злокачествените клетки и тяхното унищожаване.

Например така наречените инхибиторите на контролни точки дезактивират защитните протеини на повърхността на злокачествените клетки, помагайки на имунната система да ги разпознае. Някои имуномодулатори могат да активират имунните клетки и да засилват въздействието върху тумора. Също така при някои видове лечения, от организма могат да се извличат имунни Т-лимфоцити, които вече са били в контакт с туморните новообразования, след което в лабораторни условия да бъдат модифицирани и размножени, и след това въведени обратно в организма в голямо количество и с подобрени свойства.

Концепцията за ваксините срещу рак като цяло се базира на факта, че злокачествените клетки имат специфични антигени и имунната система може да бъде „обучена“ да открива тези антигени за да се бори с тумора. Но засега ваксините за лечение на злокачествени заболявания все още не се справят със задачата си: първо, антигените, които се произвеждат от раковите клетки, се срещат и в други здрави клетки и по тази причина имунната система може да „игнорира“ тумора, и второ, самите новообразования се защитават от имунните клетки, блокирайки тяхната функция и не позволявайки проникването им в тумора. Засега ваксините стимулират имунния отговор към тумора твърде слабо, за да окажат съществен ефект върху състоянието на пациентите и да намалят смъртността.

Лекарства инхибитори на гена KRAS

Протоонкогенът KRAS, който е отговорен за предаването на сигнали при функционирането на клетките, мутира особено често. Неговата мутация може да предизвика туморен растеж и развитие на рак на белите дробове, панкреаса, червата и други органи. Мутирал KRAS се открива при 30% от пациентите с рак на белия дроб, при 90% с рак на панкреаса и при 50% с рак на дебелото черво. Търсенето на лекарства, които да инхибират, т.е да “изключват” – увредения ген, се превърна в обещаващо направление в онкологията. Един такъв препарат , соторасиб, вече е регистриран във FDA (Агенцията по храните и лекарствата на САЩ). Sotorasib се превърна в първия одобрен препарат, който директно въздейства на увредения ген KRAS. Клиничните изследвания са показали относително ниска токсичност и добри краткосрочни резултати. Съгласно публикация в списание Nature, друг многообещаващ препарат, е LY3537982, който е все още на етап изследвания, но вече показва 10 пъти по-висока ефективност от соторасиб. Въпреки това, целевата KRAS терапия има недостатъци, които преди всичко се изразяват в развитието на лекарствена резистентност в злокачествените клетки.

Как работи при лечение и предотвратява рак ваксината инхибитор на KRAS

Д-р Рейчъл Амблър от британския Институт Франсис Крик също е решила да приложи съвременните идеи за гена KRAS при лечението на рак. Нейният проект е насочен към най-често срещаните мутации на гена — G12V, G12D и G12 °C. Д-р Амблър разработва ваксина, която трябва да стимулира адаптивен, силно специфичен имунен отговор и да активира CD8 Т-лимфоцитите. Ако препаратът се окаже ефективен, то имунните клетки ще откриват тумора чрез мутациите в гена KRAS и ще го унищожават. Самата тя сравнява своята ваксина с ваксината срещу грип, която също повишава адаптивния имунитет.

Ваксината се състои от два елемента – фрагменти от протеина на KRAS и антитела, специфични за протеина DNGR-1, който се явява част от дендритните клетки, презентиращи антигена на Т-лимфоцитите. Без презентацията на антигена Т-лимфоцитите не могат да го разпознаят и да унищожат чуждата структура, така че дендритните клетки са най-важната част от активирането на имунния отговор. Антителата изпълняват функцията на доставчик на протеина-антиген на злокачественото новообразувание директно до дендритните клетки, така че Т-лимфоцитите да “изучат” антигенната структура на тумора и да могат да я откриват. Рейчъл Амблър смята, че ваксината може да се използва за лечение и профилактика на рак.

Резултати от първите изпитания на ваксината

Първите резултати от тестовете върху мишки изглеждат доста обнадеждаващи: ваксината е увеличила процента на оцелелите животни с тумори и ефективно е забавила растежа на раковите образувания. В изследването на ваксината са участвали две групи мишки: първите вече са имали тумори в белите дробове, докато при вторите растежът на туморни образувания е бил предизвикван изкуствено. Учените се тествали както стратегия за лечение, така и способността на ваксината да предотвратява развитието на тумор при рискови субекти. Във втората група 40% от мишките изобщо не са развили рак, а 60% са развили рак по-късно от очакваното. Сред вече болните мишки 65% от ваксинираните мишки са били живи след 75 дни, докато сред неваксинираните мишки този процент е бил само 15%. Освен това при ваксинираните мишки тумори се появявали, ако въобще се появят, 40 дни по-късно, отколкото при тези, които не са получили препарата.

Самата Амблър предполага, че препаратът ще бъде ефективен в комбинация с други противоракови лечения. Това обаче не означава, че е намерена панацея за рака. Засега проектът е на много ранен етап и е невъзможно да се предвиди каквото и да било без получаване на резултати от официални клинични изпитвания. Освен това остава открит въпроса с резистентността. Джей Берзовски, ръководител на отдела за ваксини към Националния онкологичен институт на САЩ, казва пред The Washington Post, че в момента на пазара има само една регистрирана ваксина за лечение на рак и тя единствено увеличава продължителността на живота на пациентите с 4 месеца, тоест засега в света няма ваксини, които да лекуват рак. Това е технология на бъдещето, макар и най-вероятно недалечното. Джефри Шлом, директор на Центъра по имуноонкология на САЩ, подчертава: „Това е въпрос единствено на време“. Да се надяваме, че е точно така!